Annie telah kehilangan anak-anaknya, tetapi hidup memberinya kesempatan baru untuk menjadi seorang ibu.
Anjing yang sedang hamil itu berkeliaran di sepanjang jalan di Greenville, South Carolina. Selama berbulan-bulan, para penyelamat berusaha menangkapnya, tetapi saat akhirnya berhasil, anak-anaknya sudah tidak ada lagi. Maddie Trelinski memutuskan untuk merawatnya sebagai induk asuh dan akhirnya mengadopsinya.
Bertahun-tahun kemudian, Annie bertemu lima anak anjing yang baru berusia lima minggu dan menjadi yatim piatu setelah induk mereka tertabrak dan tewas akibat sebuah mobil. Sejak saat pertama, anjing itu menyambut mereka dengan penuh kasih sayang: ia merawat mereka, memeluk mereka, dan membiarkan mereka meringkuk di sisinya.
Salah satunya, yang bernama Bernard, bahkan tertidur di lehernya, seolah-olah ia telah menemukan ibunya lagi. Dengan begitu, Annie dapat memberikan kepada anak-anak kecil itu kasih sayang yang telah hilang bersama anak-anaknya sendiri. Dan mereka pun menemukan kasih sayang yang sangat mereka butuhkan dalam diri Annie.
